这4个病例不简单：RET重排非小细胞肺癌的精准治疗实践

发表于讨论求助 2023-05-10 14:56:27

医脉通导读

由于部分染色体重排而产生融合激酶是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种重要的肿瘤驱动基因异常。间变性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1重排在NSCLC中的发生率分别为3-5%和1-2%，对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗敏感（如克唑替尼）。

RET（Rearranged During Transfection）驱动基因在NSCLC中的发现最初在2011年，其参与细胞增殖、神经传导、细胞迁移和细胞分化，通过配体/复合受体/RET多蛋白复合物的信号，激活各种下游途径。RET重排型NSCLC患者仅占所有肺癌的1-2%，年轻人、非吸烟者和腺癌居多。

对于RET重排型NSCLC，针对RET活性似乎能成为可行的靶向治疗，诸如Cabozantinib和Vandetanib这样具有抗RET作用的多靶点TKI已经在临床试验中显露身手。尽管初步结果显示多靶点TKI有一定的抗肿瘤活性，但毒性和获得性耐药仍是难以避免的问题，亟待发展更有选择性的RET抑制剂。

Alectinib是一种口服的ALK抑制剂，Ⅰ/Ⅱ期研究显示该药在ALK重排的NSCLC中有很高的缓解率，中枢神经系统病灶也能得到控制。最近的一些体内外实验发现，Alectinib对RET也有抑制作用。那么问题来了，Alectinib能用于RET重排NSCLC吗？

来自美国麻省总医院的研究者针对这一问题，出于关怀使用（compassionate use）规程，或是超范围用药，尝试性地将Alectinib应用于4例患者的临床治疗。研究近期在线发表于Journal of Thoracic Oncology杂志。

主要研究

病例1

患者50岁男性，轻度吸烟，ⅢB期腺癌。病情发展和治疗经过如下：

（1）放化疗后11个月出现肺、脑转移，行开颅手术切除，后立体定向放射外科（SRS）治疗。

（2）EGFR、ALK、ROS1检测阴性，RET检测阳性，患者接受实验性RET抑制剂治疗。

（3）全身疾病初步缓解后脑转移症状加重，行全脑放疗并恢复用药，然而脑转移持续进展。

（4）完成全脑放疗2个月后，Alectinib 600mg/BID治疗。为了扩大药物CNS渗透，基于Ⅰ期剂量探索阶段的药代动力学和安全性数据，将Alectinib剂量增加至900mg/BID。患者治疗过程中未报告Alectinib毒性，6周后影像学检查显示颅内和颅外病变均有改善（Fig. 1A）。根据RECIST v1.1标准，患者达到客观缓解。

（5）Alectinib治疗3.5个月后，患者大脑右侧额叶病灶增大，手术切除+分割放疗。最后，因颅内、外疾病进展无法控制，停止Alectinib治疗（共8个月）。

（6）SRS治疗脑转移→含铂双药化疗（1个月）→紫杉醇+贝伐珠单抗（≥5个月）。

病例2

患者62岁女性，无吸烟史，曾行肺腺癌切除。病情发展和治疗经过如下：

（1）肝转移和肺内转移出现后，历经4种化疗病情依旧进展。

（2）肺原发病灶样本基因检测为RET重排，肝脏活检样本二代测序也证实为KIF5B-RET融合。第一次影像学再分期时疾病稳定，给予Cabozantinib治疗，但1个月内就因3级高胆红素血症而停药。

（3）给予体部立体定向放疗（SBRT）治疗肝转移。

（4）持续监测患者病情变化直到2014年11月，开始实验性RET抑制剂治疗。由于RET抑制剂毒性太大两次减量，后因无法控制疾病进展而停药。

（5）中断治疗三个月后，影像学发现患者肺部和肝脏出现新的增大病灶。在其他选择有限的情况下，给予Alectinib 600mg/BID治疗，8周后CT检查发现肝脏病灶中度退缩（-27.8%），根据RECIST v1.1标准达到疾病稳定(Fig. 1B)。后因3级高胆红素血症和肌酸激酶升高停止治疗。

（6）含铂双药化疗（2.5个月）→PD-1抑制剂Nivolumab免疫治疗（自2016年2月至今）。

病例3

患者48岁男性，轻度吸烟，2013年诊断为转移性NSCLC。锁骨上淋巴结活检二代测序提示存在CCDC6-RET融合，FISH确认。病情发展和治疗经过如下：

（1）卡铂/培美曲塞→cabozantinib，达到疾病稳定。Cabozantinib（60mg/QD）治疗出现2级手足综合征需要减量（40mg/QD），后停药。

（2）培美曲塞维持治疗（18个月）→PD-1抑制剂Nivolumab。

（3）Nivolumab治疗2个月后，患者出现咯血症状，影像学证实疾病进展，给予1疗程姑息性胸部放疗。

（4）2016年3月开始Alectinib 600mg/BID治疗，3天后自述精力和呼吸症状明显改善。不良事件仅有1级疲劳和1级皮疹。6周后再分期示放疗后改变，肺右上叶肿块和右侧胸腔积液减小；14周再次影像学检查病灶进一步改善。按照RECIST v1.1标准达到未证实的部分缓解（Fig. 1C）。

（5）服用Alectinib至今。

病例4

患者58岁女性，无吸烟史，2014年4月诊断为Ⅳ期肺腺癌。病情发展和治疗经过如下：

（1）卡铂/培美曲塞→培美曲塞维持（18个月），治疗期间肝胃淋巴结二代测序发现KIF5B-RET融合。

（2）2016年3月患者疾病进展：右肺门肿块增大，淋巴管癌转移，腹膜后淋巴结肿大，开始Alectinib 600mg/BID治疗。临床上出现呼吸困难和咳嗽。6周后CT检查发现疾病进展（Fig. 1D），遂停药。

（3）Nivolumab免疫治疗，直到疾病迅速恶化需要进入临终关怀。

结语

恶性肿瘤中RET基因异常改变主要由两种形式，一种是点突变导致RET基因激活（甲状腺髓样癌），另一种是染色体重排导致RET基因融合（甲状腺状癌、慢性粒-单核细胞白血病和NSCLC）。在NSCLC中，RET重排患者所占比例很低（1-2%），但仍是一种重要的分子亚型。

针对RET重排的多激酶抑制剂有一些已显现出临床疗效，比如cabozantinib、vandetanib、索拉非尼和舒尼替尼等。另外，RET抑制剂也正在进行早期临床试验。

对于该研究来说，Alectinib用于RET重排NSCLC仅仅是一种单中心的治疗经验，随访时间太短难以说明生存获益。更大的前瞻性临床试验和更长的随访时间才能验证Alectinib是否真正发挥了作用，而一项相关的日本Ⅰ/Ⅱ期研究正在入组患者。另外，在Alectinib治疗剂量和治疗顺序上还有存在很多疑问需要解答。

这四个RET重排患者的治疗经过曲曲折折，虽然主题是Alectinib的一次超纲尝试，但也在侧面反映出世界顶级医疗中心麻省总医院将精准医疗思维落实到临床实践，值得我们借鉴和学习。