类风湿关节炎小分子DMARDs（柳氮磺吡啶，布西拉明，甲氨蝶呤）治療后抗抗体，类风湿因子的変化及疗效之间関係的探讨

新須磨病院リウマチ膠原病センター  古林啓介

東広島記念病院リウマチ膠原病センター  山名二郎  佐々木理恵  岩橋充啓  山名征三

馬場病院  金基哲

提要

目的：观察柳氮磺吡啶（SASP，sulfasalazine（SSZ））或布西拉明（BUC，bucillamine）为主的小分子改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治療后，抗环瓜氨酸多肽抗体（抗抗体）和类风湿因子（RF）的不同时期的变化，明确两个指标与DMARDs治療効果的関係。

対象・方法：発症1年以内的RA，随机分为两组：SASP開始组，BUC開始组，単剤効果不充分者追加MTX，实施了1年的試験。使用EULAR（European LeagueAgainst Rheumatism）标准，定期评价疗效之外，在使用0，1，3，6，9，12个月後测定抗 抗体和RF，研究与疗效之间的关系。在能够连续用药的病例，再延长使用1年进行观察。

結果：去掉排除病例，共19例（SASP開始组：10例，BUC開始组：9例），其中効果不理想者7例（SASP开始组：5例，BUC开始组：2例），追加联合了MTX。两组共19例的治療効果，good response率63.2％，缓解率57.9％，认为疗效很好。抗抗体，RF的初期値与1，3，12个月时的変化率，与治療効果（缓解率，good response率）不相関。RF（平均値）从3个月后，抗抗体（平均値）从6个月後，与開始時比較明显下降。good response病例，多数RF与抗抗体下降。延长给药的病例在2年後，RF，抗 抗体，DAS28-CRP（3）均持续明显下降。

結論：对于发病1年以内的RA，以SASP，BUC为中心的DMARD治療，降低抗抗体和RF，这种下降提示能够使RA的疾患活動性稳定。近年来RA的治療，追求臨床的、構造的、功能的缓解，也应该注重两个指標的免疫学的缓解，认为SASP，BUC等属于所谓的免疫調節剤的DMARDs有使用的价值。

Key words：rheumatoid arthritis，salazosulfapyridine，bucillamine，anti-cycliccitrullinated protein antibody，rheumatoidfactor

近年来RA的薬物療法，早期診断与早期治療是基本，不仅追求臨床缓解，而且注重功能及结构上的缓解，各种生物学制剂对此的影响肯定很大。但生物学制剂也有non-responder，以及長期的安全性不可靠，高価格等問題点，日本该类药物的使用率约20％左右，即能够使用非生物学制剂的機会，尚存很多，現在DMARDs仍可以作为RA的标准薬。关于DMARDs的治療，风湿病专科医生根据每个患者的病情，致力于研究薬剤的種類，使用量，使用時期，联合使用等，也有报告联合疗法的效果与生物学制剂相同1)．

    本次我们以罹病期間未満1年的RA患者为研究対象，开始是SASP，BUC的単独療法，効果不充分者追加MTX治療，観察1年。为了确认针对免疫異常的効果，定期测定抗抗体和RF，同时通过EULAR改善标准评价疾病活動性，研究了抗抗体、RF与疾患活動性，治療効果的関係。

試験方法

发病1年以内的RA为対象，按以下方法实施了前瞻性随机对照試験「TRED（Three DMARDs）Study」。

1. 対象患者

2009年8月到2010年8月间本院就诊的病例中，対象的選択标准是满足ACR分類标准（1987）的发病1年以内的RA，另外下述的①～④的四个項目中，满足三个項目的患者，「①CRP 0.5mg/dL以上and/or血沉超25mm/h」，「②抗抗体陽性，RF陽性，MMP-3高値，满足其中1項目以上」，「③晨僵时间15分钟以上」，「④两个以上的手関節炎」。决定①～④的理由，试验开始于ACR/EUR2010的类风湿关节炎出台前，当時的早期类风湿关节炎的診断标准是1994年的日本风湿病学会早期RA診断标准，排除了RA以外也容易出现的三个3関節以上的圧痛，或被动关节痛，特异性高丹出现率较低的类风湿结节．追加了CRP陽性，ESR＞20和MMP-3高値，选择了重视腫脹的标准。排除标准按表1决定．

2. 给药方法

BUC开始组，SASP开始组预计随机分成每组6例，每组由每个主治医生从第一名依次登录。原則上3个月間单独使用SASP或BUC治療，主治医判断必须强化治疗的病例，可以追加MTX。試験開始３个月後，DAS28-CRP(3）小于2.7，或者治療前後差0.6以上的改善病例，继续単独治療，其余効果不充分者，追加併用MTX。6个月以后DAS28-CRP（3）2.7以上的病例，作为効果不充分而追加併用MTX．12个月時点能够继续同样治療的病例，再次延长１年观察。各薬剤的剂量，BUC：200mg/日以下，SASP：1000mg/日以下，MTX：12mg/週以下（可以联合叶酸片）。試験参加後２年間，激素和NSAIDs可以減量，但不能増量。

3. 評価方法及检验方法

给药後0，1，3，6，9，12个月後，测定疼痛関節数、腫脹関節数、CRP、DAS28-CRP(3）、

抗抗体、RF，定期观察变化，用t检验与開始時比較。用DAS28-CRP(3）、EULAR改善标准评价goodresponse率、缓解率（DAS28-CRP(3)＜2.3）的疗效。試験開始時的抗 抗体，RF初期値，以及1，3，12个月时的変化率，用χ²检验方法确认与治療効果（缓解率，good response率）的関係。数据解析使用SAS software，version 9.2（SAS Inc.，Cary，NC，USA）。

安全性評価观察副作用，臨床検査値（红血球数，血小板数，白血球数，白血球分类，肝功能，腎功能）。

    延長给药的病例在24个月为止，每3个月测定一次疼痛関節数、腫脹関節数、CRP、DAS28-CRP（3）、抗抗体、RF，定期观察変化。

4. 倫理

本試験遵守試験実施計画書及赫尔辛基宣言而実行。医療機関的試験倫理委員会在本試験实施前，从倫理性，科学性及医学上的妥当性的観点，审查試験実施計画書等及試験実施是否合适。試験承担医師动员患者参加本試験时，用同意説明文書充分讲解，根据患者本人的自由意愿，签署同意文書。

結果

1. 患者背景

対象病例是SASP开始组（10例），BUC开始组（14例），全部24例均实施了安全性評価。有効性評価排除1个月以下脱落例4例（副作用2例，転院等2例）与合併症例１例，共计5例，SASP 10例，BUC 9例，合計19例（表2）。满足条件的24例中，有7例不满足ACR/EULAR2010 RA的分類标准，有効性評価的19例中。4症例不符合RA的分類，但存在ACR（1987）的RA診断标准，与ACR/EULAR（2010）分類标准不一致的病例，所以认为选择的研究対象恰当。SASP开始组10例中，5例効果不理想而在3～6个月後追加了MTX，BUC开始组単独効果不理想者很少，9例中仅追加併用了2例MTX（追加时间为1，3个月後）。各薬剤的平均使用剂量，SASP：942±53mg/日，BUC：169±21 mg/日，MTX：7.6±2.8mg/週，口服的激素制剂，19例中17例併用，1mg者4例，2mg 者9例，2.5mg者1例，4mg者2例，5mg者1例，换算成强的松为2.2±0.8mg．2年的観察期間没有減量的病例。試験開始時高CRP的3例使用强的松4mg以上，3例同时在SASP治療開始後併用MTX。1年後的MTX使用量，1例12mg/週，其余2例8mg/週。另外，因为少于目标的登録例数（60例），未进行SASP开始组，BUC开始组的群間比較等，主要总结評価两组的19例。

2. 改善率及缓解率

两组共计19例的DAS28-CRP(3)平均値（图1），在使用開始後1个月开始明显下降，EULAR 改善标准的goodresponse率为63.2％，缓解率为57.9％（低活動性以下者73.7％），认为有効率高（图2）。从薬剤类别見，MTX追加併用者较多的SASP组goodresponse率80.0％，缓解率70.0％，BUC组good response率，缓解率均为44.4％。SASP组単剤投与時的缓解为40.0％，随后５例通过追加MTX，缓解率达到70.0％，显示联合有效。

3. 副作用

SASP开始组10.0％（1例/10例）発現副作用，类型为皮疹。BUC开始组为35.7％（５例/14例）発現，其内涵有皮疹２例，皮疹・肝功能異常合併例1例，蛋白尿2例。副作用的病例在発現時均停止试验，1个月以后発現的3例，在该时间进行了疗效评价。两组均未发现追加联合MTX 导致的副作用。

4. 抗抗体，RF与有効性的関係

    为了研究抗抗体，RF在使用前，或使用初期，能够评价治療効果，両指標的初期値，1、3个月後的変化率，根据病例进行分级，比较各级别的缓解率、good response率，但未见明显差别（χ²检验）．両指標在12个月时的変化率，对缓解率、good  response率无影響。

但从抗抗体与RF的演变看，RF（平均）从3个月开明显下降，抗抗体（平均）从1个月开始有下降趋势，6个月后明显下降（图3）．从病例的分级看，有1年間抗抗体从1180明显下降到290.5者，和RF从368下降到23者。为了确认两个指标与疗效之间的关系，从不同的治療効果观察RF及抗抗体的変化，good response病例与開始時相比，両指標最終時多数下降（图4）．good response例12例的治療内涵，SASP単独，SASP＋MTX，BUC単独各４例。SASP开始组，SASP＋MTX病例与SASP単独病例相比，抗抗体，RF低下病例较多，确认随时的变化后，SASP＋MTX病例4例全部比追加併用MTX前抗抗体下降，４例中3例RF下降。由此提示BUC，SASP単独使用，能够将降低両指標。

5. 長期（2年）使用的病例

１年的試験終了後，仍有10例继续相同的治疗，其中8例连续用药到24个月。RF，抗抗体，DAS28-CRP（3）的平均値，到2个月为止，持续下降（图5）．

症例1（图6）的DAS28-CRP（3）为3.86，抗抗体146IU/mL，RF为243IU/mL，BUC 単独使用3个月後，RF转阴，抗 抗体也下降到20.2IU/mL，同時进入缓解。随后单用BUC维持両指標与活動性稳定24个月为止。

活動性非常高的病例2（图7），RF87IU/mL，抗抗体21.1IU/mL，均阳性，但数值并不算太高。使用SASP，DAS28-CRP（3）从5.42改善到3以下，RF转阴，抗抗体也降到5.9IU/mL以下，6个月后开始联合MTX，直到缓解， RF、抗抗体均维持低値到24个月。

高疾患活動性的症例3（图8），抗抗体非常高，为1180IU/mL。使用SASP后DAS28-CRP(3）从4.71改善到2.81，RF转阴，抗 抗体也下降到653。三个月後联合MTX，剂量缓慢増量．维持缓解到12个月以后，抗 抗体维持在400IU/mL前後。

讨论

改善病情药物分为生物学制剂和非生物学制剂，後者进一步分为MTX、他克莫司等免疫抑制剤和SASP，BUC，羟基氯喹（本邦未承認）等免疫調節剤。免疫調節剤調整RA的異常免疫接近正常，早期RA及低疾患活動性病例单药使用之外，广泛用作与MTX 联合使用。SASP在世界使用，報告作用机理为阻碍树突状细胞的成熟化2)，NFκB 抑制作用3)，腺嘌呤核苷介导的抗炎症作用4)，破骨細胞分化抑制作用5)6)等。BUC在日本長年使用，是2個硫醇（SH）基的独特的化合物。报告有抗氧化作用7)，抑制B細胞的抗体産生作用8)等淋巴细胞作用，另外有破骨細胞分化抑制作用5)，阻碍細胞内信号Akt 信号传导系统9)10)等。

一方，抗抗体是角蛋白結合瓜氨酸化部位多肽的自身抗体，RA的疾患特異性高，作为診断的标志物。報告陽性病例比阴性病例的关节破坏的进展很快11)12)，是予後不良的因子。明确在RA发病数年前出現，指出可能与RA的发病及病理形成有关13)。RF是以前測定的自身抗体，曾经开发出定性法及半定量法，現在一般使用検出IgM型RF 的定量法。抗 抗体同様，多在RA发病前出現，也可能与发病及病理形成有关，也有报告高値病例容易出现血管炎及関節外症状14)．另外其他疾病的陽性率高，与抗抗体比較，疾患特異性低。両指標均反映了RA的免疫異常，但作为疾患活動性的評価項目的意義尚不明確。例如，抗TNF 療法，治療反応病例抗 抗体明显下降的報告15)16)，也有没有明显差别的报告17)。      

本試験以SASP或BUC開始，効果不充分者，实施追加MTX，19例中7例追加併用MTX。結果，両剤使抗抗体和RF随时间而下降，尤其在good response病例，明确両指標下降的病例增多。

通过SASP，BUC为中心的治療，両指標随时间而下降，提示两药能够从根本上改善RA的免疫異常。MTX作为葉酸代謝拮抗，发挥免疫抑制，生物学制剂直接抑制炎症性细胞因子的抗炎药物，明确不同于调节異常免疫反応的SASP，BUC的作用，认为两种药物有存在的意義。该試験19例中17例使用了激素，少量激素能够降低RF和抗抗体，但对此没有文献研究。激素与SASP及BUC不同之处是疗效的发现时间，本試験在SASP和BUC的効果不充分出现的第一个月，RF下降无統計的差异，抗 抗体的下降也未见明显差别，提示平均2.2mg的少量强的松，没有只减少RF和抗抗体的免疫抑制作用。

現在RA治療的目標是抑制関節破壊，保持功能，抗抗体和RF是改善免疫学的指標，追求接近正常的状态，认为能够提升RA的诱导缓解率。SASP，BUC等的治療有意义，能够作为MTX记生物学制剂的联合药物使用。

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ABSTRACT

Associations between changes in anti-cyclic citrullinatedprotein antibodies or rheumatoid factor

and the therapeutic effects of conventionaldisease-modifying anti-rheumatic drugs :The Three DMARDs study （TRED study）

Keisuke Kobayashi, Jiro Yamana*,Rie Sasaki*, Mitsuhiro Iwahashi*, Seizou Yamana*,MotoakiKim**

Center of Rheumatology, Shin-Suma Hospital, *Higashihiroshima Memorial Hospital,**Baba Hospital

Objectives：Toexamine the effects of conventional disease-modifying anti-rheumatic drugs（DMARDs）onrheumatoid factor (RF)or anti-cyclic citrullinated peptide () antibodies inpatients with early rheumatoid arthritis (RA).

Methods：Patientswith early RA were randomized to treatment with salazosulfapyridine(SASP) or bucillamine (BUC)monotherapy for 1 year with theoption of a 1-year extension.Methotrexate (MTX) was added if SASP or BUCmonotherapy had inadequate efficacy.Efficacy(determined using European LeagueAgainst Rheumatism criteria),anti- antibodies,and RF were assessed at 0, 1,3, 6, 9, and 12months after starting treatment.

Results：Of10patients treated with SASP and 9treated with BUC,MTX was added to 5and 2,respectively. The response and remission rates in all 19patients were 63.2％ and 57.9％,respectively. Baseline anti- antibodies and RF, andtheir rates of change at 1, 3, and 12months didnot affect the remission or good response rates. Mean RF and anti-antibodiesdecreased significantly from3and 6months, respectively, relative to their baseline.

Conclusion：Itwas suggested that the therapy with DMARDs centering on SASP and BUC inpatients with early RA reduces anti- antibodies and RF,and decreases in the two indicesstabilizethe disease activity of RA. ―Although clinical,structural,and functionalremissions aredesired in recentRA treatment, we should also aim for immunological remission using the twoindices ; we considered that this is where thesignificance of using DMARDs classified as immunomodulatorydrugs such as SASP and BUC lies.

表1，除外标准

【既往及合併症】

1) 罹患干燥综合征之外的自身免疫性疾病者；

2) 有薬物过敏者；

3) 重度心，肺，肝，腎，血液疾患等合併症者

4) ACR Class分级为ClassⅣ的病例

【薬剤】

5) 有SASP，BUC，MTX等使用经历者

6) 使用过生物学制剂者

7) 試験開始前4週以内，接受激素関節腔内、肌肉内、静脈内、硬膜外注射者

8) 試験開始前4週以内，使用换算成强的松5mg/日以上的激素病例（内服，栓剤）

【手術/処置】

9) 治療期開始前6个月以内，接受过RA的手術療法

10) 治療期開始前4週以内，进行过以下的処置（療法）

血漿交換療法，白血球除去療法，評価対象関節的関節穿刺/抽液

【其他】

11) 未満20歳及80歳以上的病例

12) 妊娠中，哺乳中，有妊娠可能，或试验期間及予定的试验结束后1个月以内希望妊娠的女性，或试验期間及予定试验结束后3个月以内希望妊娠的男性

13) 医師判断不适宜作为試験対象

表2患者背景

BUC开始组与SASP开始组之间，RF的初期値有差异（P＝0.056），其他的患者背景未见差异。

图1，DAS28-CRP(3）的演变（平均値)

＊ P＜0.05,＊＊ P＜0.01,＊＊＊ P＜0.001vs.baseline(pairedt test).

图2，Good response率及缓解率

图3，RF与抗抗体的变化（平均値）

＊P＜0.05, ＊＊P＜0.01, and ＊＊＊ P＜0.001 vs.baseline(paired t test).

图4，各例Good Response的RF、抗抗体的変化

图5，長期（2年）使用病例的R F、抗抗体、DAS28-CRP(3）的演变（平均値)

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，and ＊＊＊ P＜0.001vs.baseline（paired t test）

图6 症例1：RF・抗 抗体改善例（单用BUC病例)

图7，症例2．高疾患活動性病例的演变（SASP＋MTX追加联合病例)

图8，症例3．抗抗体高値患者的变化过程（SASP＋MTX追加併用病例)